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表皮生长因子受体（EGFR）基因骤变是猜测承受表皮生长因子受体酪氨酸激酶按捺剂（EGFR-TKIs）医治的非小细胞肺癌（NSCLC）临床预后的重要生物标志物。奥希替尼是第三代 EGFR-TKI，是经一代/二代EGFR-TKI 医治后的一种代替医治办法。但是，在从前承受过一代/二代EGFR-TKI 医治的此类患者中，只有约一半契合奥希替尼医治条件，因为它作为二线医治的适应症仅限于 EGFR T790M 抗性骤变阳性的转移性 NSCLC。
应日本肺癌患者专用网络的要求，研讨者们发起了一项多中心、前瞻性Ⅱ期临床实验（WJOG12819L）的II期研讨，旨在评价奥希替尼对经一代/二代EGFR-TKI医治后、EGFR T790M骤变阴性的NSCLC患者的效果和安全性。这是日本首个依据患者提议发动临床实验的成功事例，由日本近代大学医学部肿瘤内科Kazuo Hasegawa教授在第 24 届 WCLC上向全球观众口头报告其临床实验成果，并为推进全球科学研讨的展开起了杰出的示范作用。
安排学或细胞学确诊为部分晚期或复发性非鳞状肺癌，且没有办法承受彻底治愈性手术或彻底治愈性放疗；
在承受 一代/二代EGFR- TKI 医治和铂类化疗后，经放射学查看证明有全身性疾病发展；
对一代/二代EGFR- TKI 医治期间疾病发展后搜集的肿瘤安排进行实时聚合酶链式反响查看（PCR）或下一代测序（NGS），发现EGFR- TKI 致敏的EGFR骤变（G719X、L858R、L861Q 或外显子 19 缺失）阳性和EGFR T790M 阴性。
研讨归入患者皆承受80 mg/天的奥希替尼医治，直到疾病恶化、呈现不行承受的毒性反响或患者撤回承受医治的赞同，剂量可减至每天40 mg。首要结尾是客观反响率（ORR），非有必要结尾为无发展生存期（PFS）、疾病操控率、安全性和总生存期。
在安全性方面，常见的不良反响包含腹泻（32.7%）、痤疮样溃疡（16.4%）、皮疹（20.0%）和皮癣（27.3%）。有9名患者因呈现毒性反响而间断了研讨医治（图 1）。没发生与医治相关的逝世病例。
在大会上，Kazuo Hasegawa教授总结到：“本研讨依据成果得出，奥希替尼对经一代/二代EGFR-TKI医治期间或医治后病情恶化的转移性EGFR T790M骤变阴性的NSCLC患者具有适度的抗肿瘤活性。此外，有必要进一步探究生物标志物，以猜测奥希替尼在这类患者中的效果。”
NSCLC规范二线医治药物多西他赛的 ORR 约为 10%，奥希替尼单药医治的 ORR 可达 29.1%，奥希替尼有望成为承受一代/二代EGFR TKIs 医治的 EGFR T790M 阴性肿瘤患者的潜在医治挑选。剖析其原因或许有如下三点：
首要，在一代/二代EGFR-TKI 医治后，一些EGFR-TKI 耐药的 T790M 阴性肿瘤中，MET、ERBB2 和其他旁路通路被激活；一些没有 T790M 骤变的肿瘤或许依然依赖于EGFR信号转导，而奥希替尼比第一代 EGFR-TKIs 具有更强的EGFR激酶按捺活性，因而或许有用。
其次，肺癌是一种高度异质性疾病。尽管一代/二代EGFR-TKI 医治后从头活检的安排样本有必要显现EGFR T790M 阴性才干参加的研讨，但事实上，一项 I 期 AURA 研讨标明，即便在第一代或第二代EGFR-TKI 医治后 T790M 阴性的安排中，也有 31% 的患者在血浆中检测到 T790M，这标明在某些情况下，安排中的 T790M 会呈现假阴性。
第三，据报道，一名EGFR骤变的患者在通过一段时间的细胞毒化疗后，对厄洛替尼的再激起产生了反响。因而估测，化疗距离期有助于康复对EGFR- TKI 的敏感性。因为在以上研讨中，铂类化疗是有必要的，因而在TKI耐药后，这种疗法有或许部分康复了敏感性。
当然，尽管奥希替尼有望成为承受一代/二代EGFR TKIs 医治的 EGFR T790M 阴性肿瘤患者的潜在医治挑选，但现在其仍存在必定局限性。尽管奥希替尼对经TKI医治后T790M阴性的NSCLC患者有必定效果，但这一成果并不优于与免疫查看点按捺剂联合或不联合的含铂化疗计划。
关于未来的探究方向，Kazuo Hasegawa教授说到：“因为承受一代/二代EGFR-TKI作为一线医治的患者份额正在逐步下降，咱们现在无法展开随机实验以比照奥希替尼与多西他赛对承受EGFR TKI和铂类计划医治的T790M阴性肿瘤患者的效果。”咱们等待教授团队未来进一步的新探究，为承受EGFR TKI和铂类计划医治的T790M阴性肿瘤患者供给更多医治挑选与临床获益。
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